故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
达米安·阿尔卡扎 阿方索·埃雷拉 华金·科西奥 安娜·德拉·雷古拉 Ana Martín Ana Martín 安吉丽娜·佩拉兹
安娜·德拉·雷古拉 特诺切·韦尔塔 乔什·卢卡斯 卡西迪·弗里曼 莱文·兰宾
迭戈·卢纳 Jorge Zárate 奥科塔维·卡斯特罗 维多利亚·阿夫里尔 特诺切·韦尔塔
马特·达蒙 克里斯蒂安·贝尔 乔什·卢卡斯 乔·博恩瑟 崔西·莱茨 诺亚·尤佩
瑞茜·威瑟斯彭 乔什·卢卡斯 帕特里克·德姆西 坎迪斯·伯根 玛丽·凯·普莱斯 弗莱德·沃德
朗·普尔曼 维尼·琼斯 马尔科姆·麦克道威尔 尼可拉斯·博朗 莱文·兰宾
罗根·勒曼 亚历珊德拉·达达里奥 道格拉斯·史密斯 莱文·兰宾 布兰登·T·杰克逊
未知
向云龙 穆丹 程梓 芦鑫 梁俊一 刘延博
妮可·德波儿 妮基·瓜达尼 大卫·休莱特 安德鲁·米勒 朱利安·瑞钦斯
安德鲁·加菲尔德 艾玛·斯通 瑞斯·伊凡斯 丹尼斯·利瑞 马丁·辛
阿诺·施瓦辛格 迈克尔·拉帕波特 托尼·戈德温 迈克尔·鲁克 莎拉·温特
马克·韦伯 露西·格里菲思 大卫·克莱顿·罗杰斯 雷恩·威尔森
陈孟奇 徐申东 张美娥 海子 吴骁栩
顾虓
演员：安娜·德拉·雷古拉 特诺切·韦尔塔 乔什·卢卡斯 卡西迪·弗里曼 莱文·兰宾
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